别忽略风险!部分中国游客何以追捧日本干细胞治疗

作者:匿名时间:2019-11-02 13:39:17

如何平衡新医学技术的发展与风险,是各国细胞治疗监管的难题。

《金融》记者辛颖实习生何柱/王文肖/编辑

2019年9月25日,著名的科学杂志《自然》(Nature)连续发表两篇文章,指出日本干细胞治疗的潜在风险,认为这与日本宽松的细胞治疗监管政策不无关系。

早在五月,《自然》杂志还质疑中国放松细胞治疗监管框架的计划。这次他们访问了日本,日本五年来一直采用类似的监管模式。

与药品监管当局完全负责的欧洲和美国等国家不同,日本在2014年通过了两项监管干细胞诊所的法案,这意味着药品监管当局可以根据药品申报细胞疗法,同时允许医疗机构将其作为医疗技术用于临床应用。

包括干细胞在内的细胞疗法(Cell therapy)是指体外手术后人类细胞再灌注(或植入)的治疗方法。干细胞被称为“万能细胞”,具有再生各种组织和器官的潜在功能,为几乎所有领域的疾病带来新的突破。

在接下来的五年里,日本的再生医学发展迅速,在亚洲一直处于领先地位。据《自然》杂志报道,大约有3700种治疗方法获得批准。从北海道到冲绳,数百家诊所可以从患者皮肤中提取干细胞,并注射它们来治疗心脏病等疾病。

此时,中国正在经历细胞疗法的野蛮发展,直到细胞疗法引发了“魏泽西死亡事件”,监管层猛踩刹车,行业陷入停滞。

这项新技术的风险不容忽视。上述文章的作者大卫·平野(David Hirano)指出,自由监管政策为研究人员和企业提供了一条捷径,但患者必须为此付出代价,并面临健康风险。

然而,停在这里不利于新技术的推广。该行业认为,细胞疗法的健康发展需要监管援助。

中国政府正在考虑参照日本的“双轨”监管模式。2017年重新启动细胞治疗药物监管后,制药公司将成为推动细胞治疗的主要力量。2019年3月,国家卫生与安全委员会发布了细胞治疗监管措施草案,这被视为解除医疗机构细胞治疗禁令的信号。

在过去的六个月里,关于细胞治疗“双轨”调控的研讨会在中国频繁举行,并有不同的趋势。一位不愿透露姓名的业内人士告诉《财经》,尽管国家卫生与安全委员会没有直接召开相关行业会议,但它也一直在广泛而谨慎地收集行业意见,推动制定相关规则。

如何平衡新医学技术的发展和风险以及全球细胞治疗的监管是一个需要认真考虑的难题。

创新的双刃剑

在东京时尚前沿的细胞治疗诊所,来到中国的中国游客经常接受干细胞注射。

这听起来像是一项先进的技术,在接受治疗的人看来一点也不复杂。这家日本诊所的典型治疗方法是取出患者耳朵后面的一块皮肤进行活组织检查,从耳朵的脂肪组织中提取干细胞进行繁殖,然后通过静脉注射将干细胞注射到体内以修复受损组织。

中国游客是医疗团体赴日本的主要力量。2016年,在日本签发的医疗签证中,87.9%是中国人。日本的医疗在中国很受欢迎,这既是因为其传统治疗的高标准,也是因为其更容易获得创新。

日本对毒品采取了开放和包容的态度,甚至有些新药与欧美同时上市,甚至优先上市。例如,opdivo,世界上第一种通过免疫疗法治疗癌症的pd1药物,首先在日本获得批准,五个月后才获准在美国上市。

这种开放性也反映在细胞治疗领域。2012年,京都大学干细胞生物学家山中伸弥获得诺贝尔生理医学奖。他不仅给了他的同事们一针强心剂,就连首相安倍晋三也承诺在未来十年在这一领域投资约73亿元人民币,并建议放松监管。

2014年,日本政府颁布了两项法案,加快了干细胞等再生医学疗法的推广。一个是再生医学安全法(Regenerative Medicine Safety Act),该法规定医院和诊所不需要通过常规测试证明药物的功效,只需要证明它们拥有官方认证的细胞处理设施,然后向独立审查委员会提交申请进行细胞治疗。

第二是《药品和医疗器械法》。承诺获得特定疗法特定批准的公司可以在日本推广和销售他们的治疗计划,但费用由公共保险系统承担。

“heartsheet”已获得特别批准,这是一种治疗慢性心脏病的细胞疗法。《自然》报道援引这项技术的共同创始人之一的话说,有七个人参与了这项实验,其中五个人没有恶化的心脏状况,从而证实了这种疗法是有效的。此外,在这个实验中没有控制。该公司可以推广该疗法长达7年。

临床试验的规模如此之小,以至于引起了学术界的关注。国际干细胞研究协会(International Stem Cell Research Association)在2016年的一份报告中表示,仅通过小规模测试批准上市可能会减缓对治疗方法的严格评估,并“削弱人们对该领域科学标准的信心”。

在日本政府的鼓励下,许多同样的细胞治疗诊所涌现出来。大多数患者认为这些政府批准的诊所提供的细胞疗法应该是安全可行的。

大卫·平野(David Hirano)在文章中指出,日本至少报告了四起不良事件,包括一例死亡。

《自然》杂志另一篇题为“没有赢家的干细胞竞争”的社论指出,日本大多数商业上可获得的干细胞疗法尚未通过随机、对照、双盲临床试验。作为一项全球性的标准测试,该测试可以证明干预措施的安全性和有效性,也是医疗监管的重要依据。

“再生”的诱惑

除了治疗主要疾病,越来越多的人认为干细胞不仅能“拯救生命”,还能“更新生命”。细胞疗法的快速发展并不是日本独有的。从墨西哥到乌克兰,从印度到澳大利亚,干细胞疗法在全世界都很受欢迎。

2018年,四位中国大亨前往乌克兰接受由一家中介公司组织的一次注射“胚胎干细胞疗法”,价格接近60万元,并接受了自称修复皮肤问题的“干细胞特色面部美容”。这次“春游”的价格是400万元。

干细胞“再生”的魔力是不可抗拒的,不仅对病人如此,对一些医生也是如此。

根据财经记者对美国临床试验数据库(clinicaltrials.gov)和世界卫生组织临床试验注册平台的调查,全世界有6000多项临床干细胞研究。截至2019年2月底,美国开展了2800多项临床干细胞研究,远远超过其他国家和地区。

美国的临床试验数量最多,监管相对更加严格。

美国食品药品管理局(fda)对干细胞产品采用了分类管理模式。Fda负责确保生物产品的安全性、纯度、功效和有效性。另一方面,美国食品和药物管理局下属的生物产品评估和研究中心负责监测干细胞临床试验、干细胞治疗、干细胞产品生产和销售。

就像开发新药一样,fda对干细胞临床治疗项目的批准要求其安全性和有效性必须有足够的科学依据支持。

这无法阻止“再生”热潮,未经批准的干细胞治疗案例也正在美国出现。著名杂志《细胞:干细胞》(Cell:Stem Cells)2016年6月发表的一项研究显示,美国至少有351家企业参与了未经批准的“干细胞治疗”项目,多达570家医疗诊所提供这种治疗。

仍然是病人付出了代价。2018年12月20日,美国食品和药物管理局向生产脐带血产品的加州公司genetech发出警告,此前有12名患者在注射了据称来自脐带血的干细胞后病情严重。

随着混乱的继续,fda选择加强控制。2019年4月3日,美国食品及药物管理局(fda)发布通知,重申“干细胞治疗应用需要由fda监管”,并向20家提供干细胞注射治疗的高风险医院和企业发出警告信。

据国外媒体报道,美国佛罗里达州的一家干细胞诊所使用未经授权的干细胞治疗,导致4名患者失明。fda将诊所告上法庭,声称它公开违法,制造未经批准的实验药物并危及病人。2019年6月,联邦法院做出有利于美国食品和药物管理局的裁决,认为美国食品和药物管理局有权监管使用患者脂肪生产干细胞治疗,并有权命令诊所停止治疗过程。

高风险导致强有力的监管。自“魏泽西事件”以来,细胞疗法在中国一直是“一刀切”的,只能进行免费的临床试验,不能作为收费治疗。目前,中国没有公开的医疗机构在其细胞治疗临床试验中公布不良反应数据。

然而,这项研究仍然像磁铁一样吸引着中国研究人员。根据美国临床试验数据库和世卫组织临床试验注册平台数据,截至2019年2月底,中国已开展了500项干细胞临床研究,仅次于美国和欧盟。

一位业内人士告诉《财经》记者,在美国可能需要一年多的时间来排队等候细胞疗法的临床试验,但现在可能有一些项目可以在中国进行。

双轨系统的摇摆

虽然禁止用于临床治疗,但细胞治疗的无限前景吸引了来自世界各地的患者、医院、制药公司和资本投资中国市场,细胞治疗的监管思路也发生了几次变化。

2018年9月,瑞士患者托马斯在Xi交通大学第二附属医院接受免疫细胞治疗,治疗难治性和复发性多发性骨髓瘤。今年4月,《南京晨报》报道称,加州一名患者被诊断为多发性骨髓瘤,并于2017年6月参加了江苏省医院的car-t细胞免疫治疗一期临床试验。三年来,这一结果令人瞩目。

中国酝酿已久的细胞治疗行业正准备再次向前迈进。

2017年12月,前国家食品药品监督管理局(State Administration of Food and Drug Administration)发布文件,明确细胞和基因治疗产品可以根据药物进行申报和上市。这不仅为细胞疗法在临床上的应用开辟了道路,而且一度被认为是细胞疗法将转变为药物调节途径的信号。随后,南京联想等企业的细胞治疗产品获准进行临床试验。截至2018年底,国家食品药品监督管理局已受理41份细胞治疗产品临床试验申请。

根据国家卫生与安全委员会2019年3月发布的征求意见稿,对医院或研究机构的体细胞研究进行备案管理,允许转化和应用临床证明安全有效的细胞治疗项目。细胞治疗转化在医院和其他机构中的应用是目录管理。企业开发的产品按药品管理。

“草案的规定非常严格。它在医院履行主要职责,具有很强的执行力。合格的科目是有限的。通过资格审查,可以从根本上避免过去的混乱,并在促进细胞免疫治疗方面发挥积极作用。”北京大学健康科学中心免疫系副主任王月丹告诉《财经》。

国际干细胞研究所不这么认为。今年5月,它致函国家药品监督管理局,敦促中国取消允许一些医院向患者出售细胞疗法的草案。

中国的研究人员更渴望监督柏林墙的倒塌。草案明确指出,经批准和有资质的医疗机构将首先对细胞治疗项目进行临床试验研究,只有在临床试验结果得到专家验证后,才能允许具有明确效果的细胞治疗在临床上应用和收费。

郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任张毅告诉《财经》,“患者的安全因此得到保证,如何确保这种效果的稳定性和可持续性取决于监管当局制定具体的规则。”

中国对“双轨”监管的争议主要在于开发商面临不同的“临床应用”标准。以前,这样的问题更加明显。研究机构的水平参差不齐。细胞产品的质量不可避免地与鱼眼和珍珠混在一起。甚至还有以各种名义滥收费用的案例。

复星风筝生物技术有限公司首席执行官王立群曾向财经记者分析,如果国家卫生安全委员会的标准低于国家食品药品监督管理局药品检验中心的标准,将动摇公司在高投资、高质量的基础上开发细胞治疗产品的决心,新成立的药品监督管理局将毫无用处。良好的细胞疗法不能像其他药物一样广泛应用于临床实践,使患者受益。

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